Trombofilia ereditaria

Egregia Signora Antonella,
Le trombofilie ereditarie (predisposizione genetica alla trombosi) sono
un gruppo di patologie caratterizzate dalla tendenza a soffrire di episodi
trombotici. Si ha un evento trombotico, venoso o arterioso, quando il sangue
(anche in piccole quantità) si coagula all’interno di un vaso sanguigno,
aderisce alla sua parete e lo ostruisce in maniera parziale o completa,
impedendo il flusso del sangue. Il coagulo prende il nome di trombo.
Nella maggior parte dei casi si tratta di difetti o alterazioni di uno o
più fattori della coagulazione del sangue. La coagulazione e’ un processo
molto complesso che prevede l’intervento in successione di molti fattori
(proteine) diversi. Si tratta di un evento a cascata, una specie di reazione
a catena.
I geni, oggi noti, di suscettibilità alla trombosi sono delle varianti
geniche (mutazioni puntiformi ad un singolo nucleotide) che presentano una
tale frequenza nella popolazione da essere considerate delle varianti polimorfiche.
I geni in considerazione sono quelli relativi al fattore V di Leiden, al
fattore II della coagulazione (protrombina) ed il gene MTHFR (Metilentetraidrofolatoreduttasi.
Lo studio delle varianti geniche di questi tre geni è indicata in:
Soggetti con precedenti episodi di tromboembolismo venoso o trombosi arteriosa;
Donne che intendono assumere contraccettivi orali;
Donne con precedenti episodi di trombosi in gravidanza;
Donne con poliabortività · Donne con precedente figlio con DTN ( difetto
tubo neurale);
Gestanti con IUGR, tromboflebite o trombosi placentare;
Soggetti diabetici.
FATTORE V di LEIDEN
Il fattore V attivato è un cofattore essenziale per l’attivazione della
protrombina (fattore II) a trombina. Il suo effetto pro-coagulante è normalmente
inibito dalla Proteina C attivata che taglia il fattore V attivato in tre
parti. Un sito di taglio è localizzato nell’aminoacido arginina alla posizione
506.
Una mutazione del gene che codifica per il fattore V, a livello della tripletta
nucleotidica che codifica per l’arginina in 506 ( nucleotide 1691), con
sostituzione di una G (guanina) con una A ( adenina), comporta la sostituzione
dell’arginina con un altro aminoacido, la glutammina che impedisce il taglio
da parte della Proteina C attivata. Ne consegue una resistenza alla proteina
C attivata (APC) nei test di laboratorio ed una maggiore attività pro-coagulante
del fattore V attivato che predispone alla trombosi. Tale variante G1691A
è definita variante di Leiden (località in cui fu scoperta), ed ha una frequenza
genica dell? 1,4-4,2% in Europa con una frequenza di portatori in eterozigosi
in Italia pari al 2-3%, mentre l?omozigosità per tale mutazione ha un?incidenza
di 1:5000. I soggetti eterozigoti hanno un rischio 8 volte superiore di
sviluppare una trombosi venosa, mentre gli omozigoti hanno un rischio pari
ad 80 volte. Tale evento trombotico è favorito in presenza di altre condizioni
predisponenti quali la gravidanza, l’assunzione di contraccettivi orali
(rischio aumentato di 30 volte negli eterozigoti e di alcune centinaia negli
omozigoti), gli interventi chirurgici. In gravidanza una condizione genetica
di eterozigosi per il Fattore Leiden è considerata predisponente all’aborto
spontaneo, alla eclampsia, ai difetti placentari , alla Sindrome HELLP (emolisi,
elevazione enzimi epatici, piastrinopenia).
Tali manifestazioni sarebbero legate a trombosi delle arterie spirali uterine
con conseguente inadeguata perfusione placentare. I soggetti portatori di
mutazione del Fattore V di Leiden dovrebbero pertanto sottoporsi a profilassi
anticoagulativa in corso di gravidanza o in funzione di interventi chirurgici
ed evitare l’assunzione di contraccettivi orali.
FATTORE II (Protrombina)
La protrombina o fattore II della coagulazione svolge un ruolo fondamentale
nella cascata coagulativa in quanto la sua attivazione in trombina porta
alla trasformazione del fibrinogeno in fibrina e quindi alla formazione
del coagulo.
E’ stata descritta una variante genetica comune nella regione non trascritta
al 3′ del gene che è associata ad elevati livelli di protrombina funzionale
nel plasma e conseguente aumentato rischio di trombosi, specie di tipo venosa.
Trattasi di una sostituzione di una G (guanina) con una A (adenina) alla
posizione 20210 (G20210A), una regione non trascritta del gene dalla parte
del 3′ che è sicuramente coinvolta nella regolazione genica post-trascrizionale,
quale la stabilità dell’RNA messaggero o con una maggiore efficienza di
trascrizione del messaggero stesso.
La frequenza genica della variante è bassa (1,0-1,5%) con una percentuale
di eterozigoti del 2-3%. L’omozigosi è rara. Per gli eterozigoti c’è un
rischio aumentato di 3 volte di sviluppare una trombosi venosa, di 5 volte
per l’ictus ischemico, di 5 volte per infarto miocardico in donne giovani,
di 1,5 volte per gli uomini, di 7 volte nei diabetici, di 10 volte per trombosi
delle vene cerebrali e di 149 volte in donne che assumono contraccettivi
orali.
MTHFR (Metilentetraidrofolatoreduttasi)
La metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione
del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato che serve come
donatore di metili per la rimetilazione della omocisteina a metionina tramite
l’intervento della vitamina B12.
Rare mutazioni ( trasmesse con modalità autosomica recessiva) possono causare
la deficienza grave di MTHFR con attività enzimatica inferiore al 20% e
comparsa di omocisteinemia ed omocistinuria e bassi livelli plasmatici di
acido folico. La sintomatologia clinica è grave con ritardo dello sviluppo
psico-motorio e massivi fenomeni trombotici.
Accanto alla deficienza grave di MTHFR è stato identificato un polimorfismo
genetico comune, dovuto alla sostituzione di una C (citosina) in T (timina)
al nucleotide 677 (C677T), che causa una sostituzione di una alanina in
valina nella proteina finale ed una riduzione dell’attività enzimatica della
MTHFR pari al 50% ,fino al 30% in condizioni di esposizione al calore (variante
termolabile).Tale variante comporta livelli elevati nel sangue di omocisteina
specie dopo carico orale di metionina. La frequenza genica in Europa della
mutazione è del 3-3,7% che comporta una condizione di eterozigosi in circa
il 42-46% della popolazione e di omozigosi pari al 12-13%.
Livelli aumentati di omocisteina nel sangue sono oggi considerati fattore
di rischio per malattia vascolare, (trombosi arteriosa) forse attraverso
un meccanismo mediato dai gruppi sulfidrilici sulla parete endoteliale dei
vasi. Inoltre in condizioni di carenza alimentare di acido folico la variante
termolabile della MTHFR porta a livelli molto bassi l’acido folico nel plasma
ed è pertanto un fattore di rischio per i difetti del tubo neurale nelle
donne in gravidanza. Condizioni di eterozigosi doppia, specie con la variante
Leiden del fattore V comporta o della variante 20210 della protrombina,
può aumentare il rischio relativo per il tromboembolismo venoso, già alto
per la presenza dell’altra variante.
La diagnosi molecolare di viene condotta effettuando l’analisi di mutazione
dei geni del fattore V di Leiden (variante Arg 506 Gln – G->A in posizione
nucleotidica 1691, codone 506), del fattore II (variante G20210A al 3′ del
gene) e dell’ MTHFR (Metilentetraidrofolatoreduttasi (variante termolabile
C677T e 1298 A/C).
Per la ricerca delle citate mutazioni si opera inizialmente una reazione
enzimatica di amplificazione del DNA, conosciuta come Polymerase Chain Reaction
(PCR), che consente di amplificare in vitro una specifica regione della
molecola, copiandola in varie fasi successive, fino ad ottenerne milioni
di copie.
Egregia Signora, mi faccia sapere se ha fatto l’esame del cariotipo in modo
da farle una consulenza genetica.
Cordiali saluti