Sindrome del cromosoma X fragile

Egregia Signora,
la sua domanda mi permette di parlare più estesamente di questa malattia
visto che molte donne mi chiedono circa la trasmissione genetica di questa
sindrome.
La sindrome del cromosoma X fragile (FraX) è la forma più comune di ritardo
mentale dopo la sindrome di Down e la più frequente fra quelle ereditarie.
La malattia è causata dall’alterazione di un gene chiamato FMR1 (Fragile
Mental Retardation 1), situato nel cromosoma X. Questa alterazione nella
maggior parte dei casi porta all’assenza o alla carenza della proteina FMRP
codificata da questo gene. La funzione di FMRP non è ancora nota con
certezza, ma la proteina sembra essere implicata nei processi neuronali che
stanno alla base dell’apprendimento e della memoria. Il nome “X fragile”
deriva dal fatto che l’alterazione del gene FMR1 provoca delle modificazioni
nella struttura del cromosoma X, che al microscopio presenta una strozzatura
in un punto preciso (quello in cui è situato il gene).
La sindrome del FraX colpisce molto più frequentemente i maschi rispetto
alle femmine, dato che queste ultime possiedono 2 copie del cromosoma X. Lo
sviluppo mentale delle persone affette da FraX è molto vario: alcune
mostrano capacità cognitive quasi normali, altre un lieve ritardo mentale,
altre ancora un ritardo mentale più grave. I sintomi di seguito descritti
possono presentarsi in forma variabile:
Ritardo cognitivo Il primo segno della malattia è il ritardo nello sviluppo
psicomotorio, in particolare nell’apprendimento del linguaggio. Il ritardo
mentale è di grado variabile e spesso si associa ad anomalie comportamentali
come irrequietezza, instabilità psicomotoria e incapacità a fissare l’
attenzione. Queste caratteristiche persistono con l’avanzare dell’età.
Il comportamento delle persone affette da FraX può andare da un carattere
estroverso e sociale a comportamenti simili all’autismo (iperattività,
incapacità di fissare negli occhi gli altri, avversione all’essere toccati,
comportamento stereotipato). A volte possono manifestarsi anche episodi
convulsivi.
Molte persone affette da FraX hanno tratti somatici tipici: viso stretto e
allungato con fronte e mandibola prominenti, orecchie più grandi e più basse
della media e ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo). Le persone
affette da FraX possono presentare anche altri sintomi, come l’
iperestensibilità delle articolazioni, il piede piatto e il prolasso della
valvola mitrale (un’anomalia di una valvola cardiaca).
Nel 1991 è stato identificato il gene FMR1 in corrispondenza del sito
fragile del cromosoma X. Il gene FMR1 codifica una proteina, chiamata FMRP
(Fragile X Mental Retardation Protein), di cui non è ancora chiara la
funzione. Nella maggior parte dei casi di FraX l’alterazione responsabile
della sindrome consiste nell’espansione, attraverso le generazioni, di un
tratto di DNA di questo gene, composto da tre basi nucleotidiche ripetute
(CGG). Mentre nelle persone normali queste basi sono ripetute in un numero
variabile da 6 a 55 volte, nelle persone malate sono ripetute più di 200
volte. Questa espansione (indicata come “mutazione completa”), insieme ad
altri fenomeni, provoca il mancato funzionamento del gene FMR1 e la
conseguente assenza della proteina da esso codificata. Quasi tutti i maschi
con la mutazione completa presentano i sintomi della malattia, mentre circa
la metà delle femmine presentano ritardo mentale di grado variabile (da
lieve a grave). Ci sono inoltre alcuni casi rari di FraX in cui l’
alterazione responsabile della sindrome non consiste nell’espansione ma è
dovuta a mutazioni nella regione codificante del gene e quindi nella
proteina. Alcune persone possiedono all’interno del gene FMR1 un numero di
ripetizioni intermedie (da 56 a 200), che non provocano alcun effetto.
Questa alterazione intermedia è detta “premutazione” e gli individui che la
possiedono sono portatori sani, perché nelle generazioni successive le
ripetizioni possono aumentare causando la mutazione completa. Recentemente
sono stati descritti alcuni casi in cui anche portatori di una premutazione
presentano la sindrome. Sebbene non si conosca ancora con certezza la
funzione della proteina FMRP, è noto che questa proteina è presente ad alti
livelli nelle cellule neuronali ed è localizzata anche nelle sinapsi, i
punti di contatto tra le cellule nervose a livello dei quali avviene la
trasmissione degli impulsi nervosi. In queste sedi sembra che FMRP sia in
grado di modulare l’espressione di alcune proteine implicate nella
formazione e nel funzionamento delle sinapsi. La deregolazione di queste
proteine quando non è presente FMRP potrebbe essere la causa del ritardo
mentale osservato nei pazienti affetti dalla sindrome.
La modalità di trasmissione presenta alcune caratteristiche peculiari.
Maschi e femmine che portano la premutazione non mostrano alcun sintomo. I
maschi che portano la premutazione la trasmettono a tutte le loro figlie
senza che avvengano variazioni (a nessuno dei figli maschi verrà trasmessa
la premutazione). Le figlie quindi saranno portatrici della premutazione
senza avere alcun sintomo, ma rischiano di avere figli malati, perché
durante la formazione dell’ovulo materno può avvenire l’espansione delle
ripetizioni nel gene FMR1. Quasi tutti i maschi con la mutazione completa
presentano i sintomi della malattia, mentre circa la metà delle femmine
presentano ritardo mentale di grado variabile (da lieve a grave). È
possibile individuare sia la premutazione sia la mutazione completa
attraverso indagini di genetica molecolare (esame del DNA), che permettono
un’identificazione accurata dei soggetti affetti e dei portatori. Grazie a
questa analisi molecolare è quindi possibile individuare le famiglie a
rischio e lo specialista potrà offrire loro un’adeguata consulenza genetica.
L’indagine prenatale, eseguibile fin dal primo trimestre di gravidanza,
permette di stabilire se il feto ha ereditato l’alterazione genetica. Le
coppie che temono di poter trasmettere la malattia ai propri figli possono
rivolgersi ad un consulente genetico, che potrà informarli più precisamente
sulle possibilità di dare alla luce figli malati, ed eventualmente indicare
gli esami appropriati. Come per tutte le malattie genetiche, è bene fare
questo prima di decidere di avere un figlio, perché alcune analisi possono
richiedere molto tempo prima di dare una risposta certa. In ogni caso, è
sempre possibile rivolgersi al consulente genetico, anche se la gravidanza è
già iniziata, per una diagnosi prenatale.
Ritornando al nostro caso, sarebbe importante sapere se in famiglia ci sono
altre malattie genetiche, e che tipo di esami avete fatto.
Cordialmente