Nanismo tanatoforo del feto

Gentile signora, la ringrazio innanzitutto per la sua richiesta, che mi offre l’occasione per parlare di un aspetto molto importante e spesso trascurato delle malattie genetiche: la cosiddetta “eterogeneità allelica”. Procediamo con ordine; il nanismo tanatoforo (anche detto displasia tanatoforica, TD), la cui incidenza nella popolazione è di circa un aso su 20.000, è una patologia che deve il suo nome all’effetto letale di una forma molto grave di nanismo: solo in rari casi si è osservata la sopravvivenza di alcuni mesi in nati vivi; si distinguono due forme, in base alla gravità: TD1 e TD2. In orgine, la patologia veniva considerata del tutto sporadica; con la scoperta delle basi genetiche del nanismo classico, tuttavia, l’eziopatogenesi del TD è stata completamente riconsiderata: nel 1995 è stata infatti scoperta l’associazione tra TD e FGFR3, lo stesso gene responsabile del nanismo; per meglio comprendere questa situazione è necessario spendere due parole sul nanismo.
Il nanismo, sui cui aspetti clinici non mi dilungherò, è una condizione causata da alterazioni nel gene FGFR3, fibroblast growth factor receptor 3 ossia recettore per la crescita dei fibroblasti di tipo 3; in condizioni normali, questo recettore svolge un ruolo negativo sulla crescita delle cellule della cartilagine, in pratica ne blocca la crescita quando questa va bloccata ed impedirne l’abnorme accrescimento. Alcune mutazioni del gene per FGFR3 determinano la produzione di un recettore che non è più in grado di svolgere la sua funzione sotto la fine regolazione biologica e cioè “accendendosi” al momento giusto e “spegnendosi” nel momento opportuno; il recettorei resta sempre “acceso” e quindi manda in blocco costante la crescita delle cellule della cartilagine, determinando così il nanismo. Il nanismo si trasmette con modalità autosomica dominante: se uno dei due genitori è affetto la probabilità che il figlio lo sia è del 50%: tuttavia, il 90% delle persone affette nasce da genitori perfettamente sani: in questo caso si parla di forme “sporadiche”, in cui la mutazione del gene per FGFR3 è avvenuta durante la spermatogenesi o durante l’oogenesi; un’altra teoria per spiegare i casi sporadici è il mosaicismo gonadico, ma su questo aspetto tecnico non è il caso di addentrarsi.
Nel 1995, il gruppo californiano di Wasmuth ha scoperto e pubblicato che anche le due forme di TD erano causate da alterazioni del gene FGFR3, ma in regioni diverse del gene rispetto a quelle che causano il nanismo; questa circostanza, quella cioè di alterazioni diverse nello stesso gene che causano patologie diverse, si chiama appunto “eterogeneità allelica”. Alcune mutazioni che causano la TD, inoltre sono del tipo “dominante negativo”: in pratica, sebbene presenti in eterozigosi (cioè un solo allele è mutato mentre l’altro non lo è essendo quindi in grado di funzionare correttamente), queste mutazioni causano la produzione di un recettore la cui alterazione è tale da rendere anche l’altra proteina (quella “buona”) inattiva. L’effettiva gravità della patologia dipende quindi da quale mutazione si sia verificata: esiste una correlazione genotipo-fenotipo, che è comunque ancora oggetto di studio.
Tornando al suo caso: sebbene la TD sia ancora oggetto di studi genetici, sembra al momento che la modalità di trasmissione sia di tipo autosomico dominante, con una larga preponderanza di casi sporadici; in questo caso, la probabilità che l’episodio si ripeta nelle gravidanze di sua sorella è trascurabile, ed altrettanto si può dire per le sue stesse gravidanze. Tuttavia, ulteriori e più approfondite indagini sarebbero opportune per una più chiara comprensione del quadro genetico della sua famiglia.
Cordialmente,