Ho un fratello handicappato con un grave ritardo mentale…

Egregia Signora
La sindrome di Martin-Bell o del cromosoma X fragile (FRAX) è la forma più
comune di ritardo mentale dopo la sindrome di Down, in quanto interessa
1:1250 maschi e 1:2000 femmine.
Si tratta di una malattia ereditaria causata dall’alterazione di un gene
situato nel cromosoma X .
Il nome “X fragile” deriva dal fatto che queste alterazioni provocano delle
modificazioni nella struttura del cromosoma, che al microscopio presenta una
strozzatura in un punto preciso (quello in cui è situato il gene).
La FRAX colpisce molto più frequentemente i maschi rispetto alle femmine,
dato che queste ultime possiedono 2 copie del cromosoma X. Lo sviluppo
mentale delle persone affette da FRAX è molto vario. Alcune mostrano
capacità cognitive quasi normali, altre un lieve ritardo mentale, altre
ancora un ritardo mentale più grave.
Nel 1991 è stato identificato un gene (chiamato FMR1 – Fragile X Mental
Retardation-1) situato sul braccio lungo del cromosoma X, di cui non è
ancora chiara la funzione. E’ noto però che nella maggior parte dei casi di
FRAX, l’alterazione responsabile della sindrome è l’espansione, attraverso
le generazioni, di un tratto di DNA di questo gene (sito fragile FRAXA),
composto da tre basi nucleotidiche ripetute (CGG). Mentre nelle persone
normali queste basi sono ripetute in un numero variabile da 6 a 45 volte,
nelle persone malate sono ripetute più di 200 volte. Questa espansione,
insieme ad altri fenomeni, provoca il mancato funzionamento del gene FMR1, e
si chiama mutazione completa.
Quasi tutti i maschi con la mutazione completa presentano i sintomi della
malattia, mentre circa la metà delle femmine presentano ritardo mentale di
grado variabile (da lieve a grave) e tratti fisici caratteristici.
Alcune persone possiedono un numero di ripetizioni intermedie all’interno
del gene FMR1 (da 50 a 200) che non provocano alcun effetto. Questa
alterazione intermedia è detta pre-mutazione, e gli individui che la
possiedono sono portatori sani, perché nelle generazioni successive le
ripetizioni possono aumentare causando la mutazione completa.
Attualmente non è chiaro il confine tra il limite superiore del genotipo
normale ed il limite inferiore del genotipo premutato. Per questa ragione la
comunità scientifica ha convenzionalmente definito una cosiddetta zona
grigia di premutazione (gray zone), nella quale ha raggruppato gli alleli
costituiti da un numero di ripetizioni della tripletta nucleotidica che
varia da 45 a 60. Infattti, alcuni di questi alleli sono instabili e tendono
ad espandere da generazione in generazione; altri sono stabili e non tendono
ad espandersi nelle successive generazioni.
Fino agli anni ’90 la diagnosi si è basata su tecniche citogenetiche, cioè
sulla ricerca del sito fragile sul cromosoma X al microscopio con
particolari tecniche. Attualmente questa indagine è stata sostituita da un
esame più sensibile, quello molecolare (esame diretto del DNA), che permette
di mettere in evidenza direttamente il difetto genetico.
Data l’elevata frequenza della sindrome, si può sospettarne la presenza ogni
qualvolta un soggetto presenti ritardo psicomotorio e del linguaggio, in
particolare se esistono più individui affetti nell’ambito familiare.
La modalità di trasmissione della sindrome di Martin-Bell presenta alcune
caratteristiche peculiari.
Maschi e femmine che portano la premutazione non mostrano alcun sintomo. I
maschi che portano la premutazione la trasmettono a tutte le loro figlie
senza che avvengano variazioni (a nessuno dei figli maschi verrà trasmessa
la premutazione). Le figlie quindi saranno portatrici della premutazione
senza avere alcun sintomo, ma rischiano di avere figli malati, perchè
durante la formazione dell’ovulo materno può avvenire l’espansione delle
ripetizioni nel gene FMR1. Quasi tutti i maschi con la mutazione completa
presentano i sintomi della malattia, mentre circa la metà delle femmine
presentano ritardo mentale di grado variabile (da lieve a grave) e tratti
fisici caratteristici.
Di recente è stato identificato un nuovo sito fragile FRAXE (gene FMR2)
situato poco distante da FRAXA, anch’esso caratterizzato dalla possibile
espansione della tripletta “GCC”. I soggetti normali, in questo gene,
presentano da 6 a 25 ripetizioni della tripletta GCC, mentre i soggetti con
più di 200 ripetizioni, come per il gene FMR-1, manifestano il ritardo
mentale.
Lo stato di premutazione è caratterizzato dalla presenza di un numero di
triplette che varia da 50 a 200.
Ricorrendo al test del DNA è oggi possibile individuare sia la premutazione
sia la mutazione completa attraverso indagini di genetica molecolare, che
permettono un’identificazione accurata dei soggetti affetti e dei portatori.
Grazie a questa analisi molecolare è quindi possibile individuare le
famiglie a rischio e lo specialista potrà offrire loro un’adeguata
consulenza genetica. L’indagine prenatale, eseguibile fin dal primo
trimestre di gravidanza, sui villi coriali o sul liquido amniotico,
permette di stabilire se il feto ha ereditato l’alterazione genetica,
riuscendo ad individuare, già in utero, i soggetti affetti dalla mutazione
completa (Full Mutation), non solo per il gene più noto (FRAX-A) ma anche
per altri siti genetici recentemente scoperti e più rari (FRAX-E).
Come le dicevo esiste anche un altro sito fragile e non so se voi l’avete
analizzato. Avete fatto una consulenza genetica? Il fenotipo di suo fratello
ha le caratteristiche della sindrome di M.B.? Fatemi sapere l’esito
dell’esame.
Cordialmente